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(一)手性催化技术研究

    手性是一切生命的基础,手性药物往往只有一种对映体具有特定的药理活性,而另一种对映体则活性较差或无活性,有时甚至有毒副作用。手性催化反应是制备单旋体化合物最科学和最经济的方法。

我们是国内最早开展不对称催化反应研究的单位之一,对手性配体和手性催化剂的设计、合成及多种不对称催化反应进行了深入研究。

在该研究领域先后获得了十多项国家自然科学基金和6项省部级基金的资助。在SCI收录的杂志上发表论文60余篇;获国家发明三等奖1项,军队科技进步一等奖1项,陕西省科技进步一等奖2项;获得国家发明专利4项。出版《不对称催化反应》等专著2部。

 

1、烯烃不对称催化氢化反应研究

首次报道了用手性环氧化物的开环反应和立体有择的Diels-Alder反应合成手性双膦配体的两种新方法。共合成了8种结构新颖的手性双膦配体,在不对称催化氢化反应中获得了100%的化学转化率和大于92%ee的立体选择性。并率先在我国通过该反应的关键步骤工业规模生产D-Phe和L-Phe。

2、烯烃不对称双羟化和氨羟化反应研究

   创新性地设计合成了23种用于烯烃不对称双羟化和氨羟化反应的可回收和重复使用的非支载小分子配体,解决了大分子支载配体存在的合成路线长、负载量低、用量大、活性低的缺点,为工业生产手性邻二醇和β-氨基醇等药物中间体奠定了坚实的基础。同时,率先报道了烯烃不对称双羟化反应中同时回收配体和OsO4的催化体系,不仅降低了反应成本,而且利于环境保护。

3、不对称相转移催化的烷基化反应研究

设计合成了系列手性金鸡纳生物碱类季铵盐型催化剂,用于二苯亚甲基甘氨酸叔丁酯的不对称烷基化反应中,得到好的催化活性和对映选择性(99%ee)。该方法被成功用于手性合成系列氨基酸,具有条件温和,成本低,对环境友好等特点,适合工业化制备光学纯的氨基酸。

4、金鸡纳生物碱衍生物催化的其他反应研究

首次报道30多种金鸡纳生物碱衍生物配体,在不对称“中断”的Feist-Benary反应和查尔酮的不对称环氧化反应中获得了几近定量的化学产率和高达90%~96%ee的立体选择性;他们的过渡金属配合物催化剂,在烯丙基烷基化反应中获得了>93%的化学产率和95%ee的立体选择性;在不对称氢转移反应中所设计合成的催化剂催化效率高,手性诱导效果好(97%ee),并且通过简单的酸化处理即可回收和重复利用,该反应被用于左旋沙丁胺醇的合成之中。

(二)药物分离与分析研究

主要进行HPLC新型分析型和制备型柱填料的研发,我们与国内开发和生产HPLC专用产品的著名企业——迪马科技有限公司建立了友好合作关系。新上市的产品具有柱效高、寿命长、pH适用范围宽、分离度高和重现性好等优点。目前我们已发表多篇SCI论文,今后的研发重点为新型手性柱填料的研发。

建立了文拉法辛、罗格列酮、蛇床子素、红景天苷、鹰嘴豆芽素等多种药物的HPLC分析方法,并成功地建立了用毛细管电泳法分离、分析手性邻二醇和手性氨基醇的新方法,建立了一种监测L-和D-苯丙氨酸生产过程的毛细管电泳质量控制方法。

(三)化学合成新药研究

1、用手性催化技术合成抗癌新药紫杉醇和多烯紫杉醇

本研究创立了一种具有自主知识产权的用不对称催化技术合成紫杉醇和多烯紫杉醇的新方法。通过使用可回收和重复使用的手性催化剂,以肉桂酸酯为原料,通过Sharpless不对称双羟化、环化、亲核开环、催化还原和取代等 “六步反应、一步操作”方便地得到C13侧链。后者与巴卡亭在温和条件和HPLC监控下定量地偶联,经去保护,纯化等步骤方便地得到紫杉醇或多烯紫杉醇。合成路线短,成本低廉,具有很强的技术竞争力和良好的推广应用前景。

2、心、脑血管疾病新药研究

心脑血管疾病是人类头号杀手。寻找有效的防治药物是当今医学界亟待攻克的重要课题。本教研室在该领域投入大量人力、物力进行了新药研究。主要发现三类化学先导化合物:新型兼具清除氧自由基的NO供体药物、新型NIT氮氧自由基和酪醇糖苷类心、脑血管疾病新药。研究表明,这些药物疗效确切,成药性强。该方向得到1项国家“重大新药创制”科技重大专项资助和2项国家自然科学基金资助,现已进入中试阶段。

    此外,我们以蛇床子、鹰嘴豆、藤茶等植物为原料,采用浊点萃取等先进技术成功地对有效单体进行分离、提取。特别是从鹰嘴豆中已分离出15种单体,其中包括未见报道的新型手性母核结构,药效学研究正在进行中,已在国外发表多篇论文,培养研究生5名。

3、军用特需药的研究

本研究以多种糖为原料经不对称双羟化等反应合成手性红景天苷类似物和丹参素衍生物,并进一步探讨其药效和构效关系,以期获得疗效更好的军用特需药。该方向得到两项国家“重大新药创制”科技重大专项的资助,1项国家自然基金和1项军队课题资助。

(四)药物载体与纳米药物

是生命科学、材料科学与高分子化学交叉的新兴学科。与传统分子药物相比,纳米药物的EPR效应使其容易进入细胞而实现高疗效;链接或载带的功能基团或活性中心多,可以实现治疗与疗效跟踪同步化;易于药物缓释控制及实现靶向给药等优势。在抗肿瘤、抗病毒、心血管疾病和基因转染等方面有着广阔的应用前景,也是整个靶向给药系统中发展较快的领域。

1.微/纳米药物载体

包括新型载体和控释材料的设计与合成、药物与载体的相互作用以及药物载体体系的生物医学性能评价,是目前纳米药物研究最为活跃的一个方向。在国家自然科学基金、国家十五“863”、全军医药卫生课题的支持下,我们在微/纳米药物载体的制备、缓控释性能及其生物效应方面开展了较深入的研究,与基础、临床科室合作,初步建立了纳米载药系统缓、控释及靶向载体的研究平台。

2.智能化释药载体

该类载体可通过感应病变部位环境信息的变化或依据治疗疾病的需要释放药物,代表了控释制剂的发展方向。目前已有研究的温敏、酸敏体系虽然有较好的智能化可逆响应,但不能降解,限制了其在生物医药领域的应用。课题组把握这一前沿,以发展新型复合与智能生物材料为研究方向,将可生物降解及智能化响应的微凝胶释药体系作为主攻方向。已制备出2种智能响应灵敏度高、药物释放可控、可降解的纳米凝胶。

3.肿瘤靶向纳米药物

开展了利用纳米技术改良抗肿瘤药物及基于新型纳米微粒的高效低毒治疗或诊断药物的研究,着重开展了针对肿瘤的双重靶向释药体系的研究。在智能药物载体的基础上,筛选对肿瘤组织pH值特异响应的纳米凝胶(微粒)。进一步与靶向物质结合, 包封或支载抗肿瘤药物,构建对肿瘤组织具有特定靶向性和可控释放性的双重靶向给药系统,有望为恶性肿瘤等疾病的药物治疗开辟新途径。

本研究方向获得国家自然科学基金3项,国家“863”项目2项(副组长单位),军队医药卫生课题1项,军队科技进步三等奖1项,出版专著1部,国内外发表论文60余篇,SCI、EI收录28篇,申报专利2项,培养研究生6名。

 

   
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